Appelé à la tête du gouvernement à la suite de la défaite de Dien-Bien-Phu, il cumule la Présidence du Conseil et le portefeuille des affaires étrangères. Son gouvernement dut donc mettre fin à la guerre d'Indochine en concluant les accords de Genève en juillet 1956. Il sut aussi désamorcer les conflits coloniaux en gestation au Maroc et en Tunisie. Son passage au gouvernement fut marqué par une différence de ton et une ambition délibérément moderniste. Les premières opérations terroristes en Algérie (1er novembre 1956) lui retirent le soutient que la droite ne lui avait octroyé que du bout des lèvres , il doit démissionner en février 1955. Ministre d'Etat dans le gouvernement de Front républicain dirigé par Guy Mollet, il démissionne pour manifester sa réprobation de la politique algérienne ( aveuglement colonial, recours à la torture etc..).
Il est l'un des opposant les plus farouches aux institutions gaullistes.
Candidat malheureux aux élections présidentielles de 1969 où
il recueille moins de 6% des suffrages avec son co-listier
Gaston Defferre.
Il reste l'un des modèles
d'une certaine gauche française.